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Tratamiento del Acné con Láser: ¿Potencial rival de la Isotretinoina?

El uso de láseres para el tratamiento y prevención del acné ha sido limitado y ha resultado en efectividad variable. Los diferentes enfoques involucran focalización y destrucción de bacterias en la superficie de la piel, o reducción de aceites y/o inflamación. Estudios clínicos que intentaron medir la efectividad del uso de láser no tuvieron diseños adecuados, sin embargo, se observó mejoría en los síntomas del acné en la mayoría de los estudios. Sin embargo, ningún tratamiento láser fue considerado tan efectivo como el uso de la isotretinoina. La isotretinoina reduce la producción de sebo, disminuye el tamaño de las glándulas sebáceas, reduce oclusión folicular, inhibe la proliferación de bacterias y muestra propiedades antinflamatorias.

¿Podrá existir una forma de realizar un tratamiento altamente eficaz contra el acné sin utilizar medicamentos?

Nace un Pionero

Esa misma pregunta la hizo en al año 2008 un equipo, The Innovation Factory (TIF) y Accuitive Medical Ventures (AMV), una incubadora de dispositivos médicos y un Fondo de Capital de Riesgo, respectivamente, con base en Atlanta, GA. El equipo fue atraído por el tamaño del mercado de tratamiento de acné (3 mil millones de dólares en ese entonces) y consideró que los riesgos del uso de la isotretinoina presentaban una gran oportunidad para una solución alternativa. El equipo TIF/AMV inicio un análisis de mercado para entender el mecanismo de acción de la isotretinoina, que los llevo a definir el objetivo de dañar la glándula sebácea.

Las investigaciones guiaron al equipo hacia el dermatólogo Rox Anderson, profesor de dermatología en Harvard University y director del Centro de Foto medicina Wellman en MIT. El Dr. Anderson fue co-desarrollador de la teoría de fototermólisis selectiva, que describe la interacción entre tejido humano y luz de láser que resulta en la destrucción de estructuras biológicas. Este calentamiento selectivo y destrucción del tejido resulta de la absorción preferencial de una longitud de onda de luz láser por un cromóforo, dejando el tejido al su alrededor sin algún efecto térmico grave.

Teniendo una base del mecanismo de acción alternativo, el equipo se enfocó en la búsqueda de un cromóforo apropiado. Anteriormente, se habían utilizado diferentes tintes y pigmentos con poco éxito. El equipo entendía que sería necesario utilizar un cromóforo con alta eficiencia en la conversión fototérmica. A través de búsquedas de propiedad intelectual, se identificaron las patentes e investigación de la Dra. Naomi Halas, y su estudiante de doctorado, Steven Oldenburg de la universidad de Rice. Ambos habían inventado nanopartículas plasmonicas que tenían la característica de ser afinadas a longitudes de onda especificas por la variación de la proporción del grosor del metal y el material no-conductivo.

Con acuerdos de licenciamiento de portafolios de patentes de ambas instituciones, el startup Sebacia, Inc. fue formado en el año 2009. Rápidamente desarrollaron una formulación conteniendo nanopartículas de oro con dióxido de silicio que pudiesen ser depositadas al área de la glándula sebácea por masaje mecánico. Después del fracaso del estudio clínico en el año 2015, la compañía tuvo la fortuna de poder levantar una ronda adicional de inversión, después de identificar una estrategia regulatoria que no requirió el mismo alto presupuesto del estudio inicial. Esta estrategia involucró el posicionamiento de las nanopartículas como un accesorio a un tratamiento láser (1064nm) previamente aprobado por la FDA. El dispositivo previo y legalmente aprobado para la comercialización fue la familia de láseres estéticos CoolGlide cuyo producto 1064nm registró la indicación de uso para el tratamiento de acné vulgaris inflamatorio ligero hasta severo y para todos los tipos de piel (Fitzpatrick I al VI).

En el siguiente estudio clínico, la formulación de Sebacia, en combinación con el uso de láser 1064nm, demostró una reducción promedio de 53% en el número de lesiones inflamatorias comparado a una reducción promedio del 45% con uso del láser 1064nm sin la formulación Sebacia. El estudio alcanzo su principal punto final, de no ser inferior al tratamiento con solo láser a las 12 semanas después del tratamiento.

El Fin de un Startup Prometedor

En el año 2018, la compañía recibió notificación de la FDA que su producto, Sebacia Microparticles, recibió permiso para ser comercializado. La compañía luego recibió el CE Mark para comercializar en Europa. La campaña de ventas fue interrumpida por la pandemia Covid-19 y la compañía agotó su presupuesto. Poco tiempo después, la compañía cerró sus operaciones después de haber recibido cinco rondas de inversión por un total de más de 70 millones de dólares. Los bienes de la compañía fueron adquiridos por un grupo privado y ahora el tratamiento está siendo comercializado por Coronado Aesthetics.

Durante el tiempo en el que Sebacia desarrollaba su producto, muchos fabricantes de sistemas láser expresaron interés en la compañía Sebacia. Lo que ellos entendieron fue, que había otras formas de ocasionar fototermólisis selectiva de la glándula sebácea. Por supuesto, investigaciones hechas por el Dr. Rox Anderson demostraron que el sebo producido por la glándula sebácea podría ser directamente afectado por un láser. Efectivamente, el sebo artificial como natural tienen picos de absorción a 1210, 1728, 1760, 2306 y 2347 nm. El calentamiento del sebo por láser fue aproximadamente el doble del calentamiento de agua a las longitudes de ondas 1710 y 1720 nm y 1.5 veces más alto en glándulas sebáceas humanas vs. agua. Sin embargo, la absorción por la piel fue inevitable y el resultante calentamiento, en algunos casos, requiere de técnicas avanzadas para enfriar la piel y/o el uso de anestésicos tópicos, como la lidocaína.

Llega La Competencia

Una compañía que aprovecho el uso de esta ciencia fue el fabricante de láseres Cutera. En marzo del 2022 la FDA aprobó su tratamiento para acné con el sistema AviClear. La indicación de uso fue amplia, definida como el tratamiento para acné vulgaris ligero a severo. El uso de la longitud de onda 1726 nm, que se enfoca en el sebo, evita problemas con el tratamiento de piel obscura, que fue una limitación de tratamientos anteriores. Un resultado comercial interesante que ha observado la compañía durante la etapa inicial es que pacientes con acné moderado y severo han sido los que más rápidamente se han convertido en pacientes de AviClear. A estos grupos son a los que se les receta el uso crónico de antibióticos y/o isotretinoina. Además de reducir el acné existente, los resultados de la prueba clínica muestran que futuros episodios de acné son más cortos en duración, menos intensos y más poco frecuentes después del tratamiento AviClear (3 tratamientos mensuales).

Aunque la compañía esta en la etapa inicial de comercialización, ha indicado que ya ha instalado mas de 600 sistemas AviClear durante el año 2022 y ha generado 4.5 millones de dólares en ventas. La mayoría de este ingreso (70%) fue realizado en el último trimestre del año, lo que probablemente indica que el crecimiento rápido seguirá. La compañía anticipa que instalarán entre 200 a 300 sistemas AviClear durante cada trimestre del año 2023.

Una segunda compañía utilizando la longitud de onda 1726 nm, Accure (Boulder, CO) también ha recibido permiso de comercialización por la FDA (noviembre 2022) y ha iniciado un lanzamiento comercial limitado.

A mis amigos dermatólogos/as en Latinoamérica, les dejo estas preguntas:

¿Hay necesidad de reducir el número de recetas de isotretinoina y antibióticos por razones de riesgo/seguridad y o resistencia al antibiótico?

¿Qué porcentaje de clínicas dermatológicas cuentan con láser de longitud de onda 810 nm o 1064 nm?

¿Hay preferencia entre la compra de un producto consumible (para los que ya cuentan con sistema láser) o nuevo láser (con modelos de negocio atractivos, como pago-por-uso evitando compra directa)?

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Rutas de Regulación FDA Para Dispositivos Médicos

Según la Ley Federal de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos (US FD&C, 1976), un dispositivo medico es:

“Un instrumento, aparato, implemento, máquina, implante o reactivo in vitro u otro similar, o artículo relacionado, incluyendo una parte componente, o accesorio”, que cumple con tres condiciones:

    1. Reconocimiento oficial en el Formulario Nacional o la Farmacopea de los Estados Unidos (USP);
    2. Destinado para uso en la diagnosis de enfermedad u otras condiciones, que cura, mitiga, trata, o previene una enfermedad o condición;
    3. Destinado a afectar la estructura o función del cuerpo humano, y que no logra su principal propósito previsto por acción química o por ser metabolizado.

El rango de objetos que están cubiertos por esta definición de dispositivos médicos es amplio – cubre depresores linguales, equipo de laboratorio, instrumentos quirúrgicos, ventiladores y marcapasos cardiacos.

Llevando tu Producto a Mercado

Hay por lo menos tres pasos clave para llevar tu producto al mercado estadounidense:

Paso 1: Clasificación de tu dispositivo

Paso 2: Selección de la ruta de regulación apropiada

Paso 3: Registro de la compañía manufacturera y listado del dispositivo con la agencia (FDA)

Paso 1: Clasificación del Dispositivo

El primer paso, después de determinar que tu producto es un dispositivo médico, es clasificarlo. Ya que dispositivos médicos varían ampliamente en su complejidad y en beneficios y riesgos, no requieren el mismo grado de regulación. Por tanto, la Ley Federal FD&C estableció el sistema de clasificación de dispositivos médicos basado en riesgo. Cada dispositivo es asignado a una clase regulatoria basada en el nivel de control necesario para asegurar, de forma razonable, la seguridad y efectividad del dispositivo. Clasificación de dispositivos médicos depende del Uso Planeado (“Intended Use”) y sus Indicaciones De Uso (“Indications For Use”). Todo dispositivo médico está clasificado por la FDA en uno de tres grupos: Clase I o “Bajo Riesgo”, Clase II o “Riesgo Medio”; y Clase III o “Alto Riesgo”.

Clase I

Dispositivos médicos clasificados como Clase I, tienen menos requisitos regulatorios. Dispositivos de Clase I están definidos como los dispositivos para los cuales los controles generales “son suficientes para dar certeza razonable de la seguridad y efectividad del dispositivo medico”. Estos controles generales incluyen provisiones pertinentes, por ejemplo, Adulteración, Etiquetación Equivocada o Falsificada, Registro y Listado del Dispositivo, Prácticas de la Buena Manufactura (GMP) y más.

Muchos de los Dispositivos Médicos en Clase I son exentos de los requisitos de la Notificación Previa a La Comercialización (Pre-Market Notification o PMN) y/o regulación de Sistema de Calidad (Quality System Regulation o QSR).

Clase II

Dispositivos médicos clasificados como Clase II están definidos como dispositivos que “no pueden ser clasificados como Clase I porque los controles generales no son suficientes para asegurar, de forma razonable, la seguridad y efectividad del dispositivo”. Dispositivos de Clase II solo pueden llegar al mercado después de proveer a FDA una Notificación Previa a La Comercialización, también llamada “510(k) Submission”. Esta solicitud captura tu argumento que tu dispositivo médico tiene una Equivalencia Significativa a otro dispositivo médico legalmente comercializado. Hay situaciones donde no existe un dispositivo legalmente comercializado y el nivel de riesgo de tu dispositivo no llega al de la Clase III. En estos casos, se utiliza una solicitud 510(k) De Novo.

Solo pocos de los productos en Clase II requieren estudios en humanos para respaldar las reclamaciones de rendimiento o seguridad. Para la mayoría de los productos de Clase II, los requisitos pueden ser satisfechos por pruebas en banco y en animales.

Clase III

Dispositivos médicos clasificados como Clase III incluyen dispositivos que son de sostén vital (alargan o sostienen vida) y que presentan alto riesgo o un riesgo irrazonable de causar enfermedad o lesión al paciente. Es importante entender que todo dispositivo médico que no sea de Clase I o II es automáticamente designado como Clase III, al menos que quien lo manufactura obtenga una reclasificación. Antes de que un dispositivo médico de Clase III pueda ser comercializado, la FDA debe aprobarlo. Esto es diferente a dispositivos de la Clase II donde la FDA solo requiere aceptación del argumento de Equivalencia Significativa.

Paso 2: Selección de la Ruta de Regulación Apropiada

Ruta 1: Aprobación de Pre-Mercado (Pre-Market Approval, PMA)

La PMA es la solicitud requerida por la FDA para dispositivos médicos nuevos o de alto riesgo. La aprobación de la PMA esta basada en la determinación por la FDA de que la solicitud contiene suficiente evidencia para proveer una razonable certeza de que el dispositivo es seguro y efectivo para su uso planeado. Generalmente, los PMAs requieren datos clínicos antes de determinar la aprobación. Todo estudio clínico de dispositivos investigativos (a menos que sean exentos) debe tener una exención de dispositivo de investigación (Investigational Device Exemption o IDE). La IDE permite que el dispositivo no aprobado pueda ser utilizado en un estudio clínico para colectar datos requeridos para respaldar la solicitud PMA.

Ruta 2: Notificación Previa a la Comercialización o 510(k)

En general, una solicitud 510(k) es requerida para un dispositivo de riesgo medio que no es exento de revisión precomercialización. El estándar para aceptación de la 510(k) tradicional es Equivalencia Substantiva con un dispositivo legalmente comercializado, cuyo puede ser de Clase I o II y que no requiere un PMA. Existen tres tipos de solicitudes 510(k) para notificación previa a la comercialización: Tradicional, Especial, o Abreviada.

510(k) Tradicional

Esta solicitud incluye el nombre del dispositivo, El Uso Designado, Etiqueta propuesta, comparación con un dispositivo predicado, documentos de publicidad e Instrucciones Para Uso del dispositivo, respaldado por pruebas pre-clinicas. El termino de Sustancia Equivalente, en muchos casos, indica simplemente que el dispositivo funciona en una manera similar a un dispositivo predicado bajo circunstancias similares. Muchos de los dispositivos médicos de Clase II que pasan por la 510(k) exitosamente no tienen que demostrar seguridad y efectividad por estudios clínicos en humanos.

510(k) Especial

Esta solicitud es apropiada para cuando un fabricante está planeando modificaciones a su propio dispositivo legalmente comercializado (dispositivo predicado). Tales modificaciones deberán no afectar el Uso Designado ni la tecnología científica fundamental.

510(k) Abreviada

Esta solicitud es apropiada para cuando un fabricante está planeando depender únicamente en el uso de documentos guía de la agencia, controles especiales y estándares reconocidos.

510(k) De Novo

Algunos dispositivos novedosos que no cuentan con dispositivos predicados tienen una ruta alternativa que se llama de novo. Bajo la ley Federal FD&C, dispositivos novedosos que no cuentan con dispositivos predicados son automáticamente clasificados como Clase III. En 1997, la Ley Federal fue enmendada para permitir a la FDA establecer un nuevo y acelerado mecanismo para reclasificar estos dispositivos a base de su riesgo. La solicitud 510(k) de novo, aunque requiere más datos que una 510(k) tradicional, muchas veces requiere menos información que una solicitud PMA.

Ruta 3: Exención de Dispositivo Humanitario

La Exención de Dispositivo Humanitario (Humanitarian Device Exemption o HDE) fue autorizada para alentar el desarrollo de dispositivos que asisten en el tratamiento y diagnosis de enfermedades o condiciones afectando a menos de 8,000 individuos en Estados Unidos. La solicitud HDE es similar a una solicitud PMA pero es exenta de los requisitos de demostración de efectividad. El fabricante solo tiene que cumplir con el requisito de demonstrar que existe un probable beneficio a la salud y que este beneficio probable supera el riesgo de causar enfermedad o lesión que presenta el dispositivo.

Paso 3: Registro de la compañía manufacturera y listado del dispositivo con la agencia (FDA)

La FDA requiere que todo fabricante de dispositivos médicos registre su compañía, instalaciones o plantas y cumpla con un listado de su producto con la agencia. Si la compañía utiliza un productor subcontratado, este último también debe registrarse, aunque no es necesario que cumpla con el listado del producto. Todo registro debe ser verificado cada año. Adicionalmente, fabricantes extranjeros deben designar un agente en Estados Unidos.

Los reglamentos de dispositivos médicos de la FDA son complejos y existe riesgo de que un startup malinterprete como aplicarlos. Esto puede causar demoras y más costo en la comercialización de tu producto. Por esto, es muy recomendable contratar un experto en Regulación Sanitaria en la etapa más temprana de tu startup.